研究テーマの紹介
高齢者率が極めて高い我が国では、健康長寿社会の実現を目指し、近年、セルフメディケーションの意識が高まりつつあります。「未病・予防医学共同研究講座」は、平成28年4月1日付で医系科学研究科（薬）に設置された新しい研究室であり、民間企業と積極的に連携することで、植物源から分離した乳酸菌（植物乳酸菌）の機能性研究によって見出された研究成果を、スピード感を持って実用化するために設置されました。
多くの人々は健康で長生きすることを望み、それが実現すると社会は必ず高齢化します。言い換えれば、「高齢化社会」は健康長寿を求めた結果です。
本講座では、現在、植物から分離された植物乳酸菌を利用し、「生活習慣病と神経変性疾患(アルツハイマー型 認知症、パーキンソン病、緑内障)、並びにウイルス感染症等の予防改善」をターゲットとして、創薬の観点から 基礎研究および実用化研究を推進しています。
健康長寿社会の実現のために、本講座の2021年度に追加した研究課題として、自己免疫疾患の治療薬や新型コロナウイルス感染症の治療薬の創出を掲げました。
現在、主に次のような研究テーマに取り組んでいます。
1. 植物乳酸菌のメタボライトによる生活習慣病・炎症性疾患の予防改善
肥満は様々な生活習慣病のリスク因子であることは既に広く知られた事実です。厚生労働省の調査によれば、日本人でBMI (Body mass index) の値 (＝体重kg÷身長m÷身長m) が25以上を示す「肥満者」の割合は平成28年で男性が約3割、女性で約2割となっています1)。肥満と関連疾患による死亡率を調査した世界的な調査によると、BMI値が5上昇するごとに、心血管系疾患、呼吸器疾患、そしてがんによる死亡リスクが、それぞれ49%、38%、19%上昇することがわかっています2)。今や肥満者の増加は世界的な問題となっています。
このような背景をもとに、肥満の予防改善に有効な植物乳酸菌の探索研究を進めた結果として、龍眼 (ロンガン) という果物より分離された乳酸菌Pediococcus pentosaceus LP28が「脂肪肝の改善及び体内脂肪蓄積を抑制する」ことを発見しました3,4)。また、本株を利用したペットのサプリメントも、製薬会社より既に上市されています。
最近の研究から、慢性的な炎症が生活習慣病やがん、自己免疫疾患などの種々の疾患の重症化に深く関わっていることがわかってきました5)。肥満も、全身に軽度な慢性炎症を伴っている状態であると考えられています6)。そこで、抗炎症作用を示す乳酸菌の探索分離を進めた成果として、マタタビから分離された乳酸菌Lactobacillus paracasei IJH-SONE68の産生する細胞外多糖体7)が、「接触性皮膚炎」や「潰瘍性大腸炎」の予防改善に有効であることを発見しました8,9)。本株は「通年性アレルギー」の改善にも有効なことを臨床研究で既に確認しており10)、現在実用化に向けて取り組んでいます。
基礎研究の面では、LP28株やIJH-SONE68株がどのような分子機構で保健機能性を発揮しているのか、また、抗炎症作用を示す細胞外多糖体が他の疾患、特に自己免疫疾患に対してどの程度有効性を示すのか、検証すべく研究を行っています。
2. 植物乳酸菌および麹菌による病原性微生物の制御
冷蔵・冷凍技術が未発達だった時代では、食品の「発酵」は、優れた食品保存技術のひとつでした。発酵食品であるヨーグルトや漬物の製造に利用される乳酸菌も、発酵に活躍しています。乳酸菌による発酵食品の保存性には、乳酸によるpHの低下以外にも、バクテリオシンと呼ばれる抗菌性ポリペプチドが関わっている場合があります。バクテリオシンには風味がなく、食物消化酵素により容易に分解されることから、薬剤耐性菌の出現リスクの低い食品保存剤として認識され、欧州を中心に使われてきました。また、薬剤耐性菌は日和見感染など、臨床現場でその出現が深刻な問題となっていることから、抗生物質に代わる安全性の高い予防・治療薬の候補としてのバクテリオシンにも注目が集まっています。
本研究講座では、主に病原性細菌に対して抗菌力を示すバクテリオシンに着目し、探索研究を行ってきました。伊予柑から分離されたLactobacillus brevis 174Aの産生するbrevicin 174Aは、リステリア菌 (Listeria monocytogenes) や黄色ブドウ球菌 (Staphylococcus aureus)、齲蝕の起因菌であるミュータンス菌 (Streptococcus mutans) に対して効果を示すことが確認され、本バクテリオシンが病原細菌感染症の予防や治療に利用できる可能性が示されました11,12)。
病原性微生物の病原性を抑えるためのアプローチは、その微生物に対して有効な抗菌物質を探索することだけに限るものではありません。私たちがマタタビの花から分離したLactobacillus reuteri BM53-1には、齲蝕の原因となるミュータンス菌のバイオフィルム (biofilm) 形成を阻害する活性があることがわかっています13)。また、乳酸菌に限らず、日本の伝統的な発酵食品の製造に貢献してきた麹菌にも、興味深い活性があることが明らかになりました。麹菌Aspergillus oryzae S-03を用いて調製した大豆麹には、歯周病菌のひとつであるジンジバリス菌 (Porphyromonas gingivalis) の産生する毒素ジンジパイン (gingipain) の阻害活性があることがわかりました14)。ジンジパインは病原性因子であるとともに、ジンジバリス菌の生存に不可欠な酵素でもあります。
現在は、黄色ブドウ球菌や病原性大腸菌の毒素産生を抑制する植物乳酸菌に着目し、それらの作用機構について、研究を続けています。また、植物乳酸菌の産生する細胞外多糖体の中には抗ウイルス作用を示すものが存在する15)ことも最近明らかになりましたので、その応用研究も進めています。
3. 植物乳酸菌と生薬(薬用植物)とのコラボレーションによる新規化合物の創生
生薬の中には、その薬効を発揮するために、腸内細菌による代謝・変換が必要なものがあることが、様々な研究を通じて示されてきました16–21)。現在では、生薬中に含まれる成分の中には、腸内細菌の働きによって薬理活性の本体とされる化合物に変換される、いわゆるプロドラッグの形で存在するものも数多く存在し、腸内細菌叢との関わりが強く示唆されています22)。
漬物など、植物を材料とした発酵食品の製造に寄与している植物乳酸菌は、植物組織の滲出液などの乏しい栄養源しかない環境に適応し、限られた材料を巧みに利用しながら必要な栄養を生成し、生育していると考えられている。私たちは植物乳酸菌のこの代謝能力に着目し、生薬を発酵させることで、既存の薬理活性を強めたり、また新たな生物活性を生み出したりすることができないか、取り組むことにしました。これまでの研究成果として、生薬を特定の乳酸菌株で発酵させた場合、抗酸化作用や炎症性サイトカインの発現を抑制する働きをもつ化合物が産生されることを見出しています23,24)。現在も様々な種類の生薬と乳酸菌の組み合わせを試しながら、新たな活性の探索研究を続けています。
4. 腸内細菌叢の破綻がもたらす疾患の植物乳酸菌による予防改善
「酒は百薬の長」という言葉があるように、適量な飲酒はストレスの発散に役立つこともあるでしょう。しかし、多量の飲酒を続けると、肝臓にダメージが蓄積され、肝障害や肝硬変に結び付くことも事実です。私たちは、植物乳酸菌のひとつLactobacillus plantarum SN13Tの機能性を調査するなかで、本株生菌体の摂取がモデルマウスにおける致死的なアルコール中毒症状を回避させるとともに、肝機能数値を改善させることを発見しました25)。同時に、盲腸における細菌叢・メタボローム解析の結果から、モデルマウスで生じていた過剰なエタノール摂取による腸内細菌叢の破綻 (dysbiosis) と、それに付随する腸内での腐敗物質の産生亢進も、SN13T株生菌体の摂取によりそれぞれ改善・抑制されることが示されました。本研究成果は、腸内細菌叢の破綻をいかに防ぐかという点も、創薬研究のターゲットのひとつとして重要であると示しています。
近年では、生活習慣病や炎症性疾患に加え、精神疾患やストレス性障害なども腸内細菌叢が関与しているといわれています (脳腸相関)。現在、これらの症状の予防改善に有効な乳酸菌や、腸内細菌叢に影響を及ぼす天然物について、研究を続けています。
5. ヒト臨床研究によるプロバイオティクスの保健機能性の実証
基礎実験、動物実験に加え、私たちは臨床研究を通じてプロバイオティクスの保健機能性についての実証研究も行っています。整腸作用に加えて肝機能数値の改善を示す株26)や、体脂肪率やBMI値の低減作用を示す株4)、そして通年性アレルギーの状態を改善する株10)など、様々な植物乳酸菌の保健機能性について、実証してきました。現在は、機能性食品としてのみならず、医師主導の臨床研究を通じて植物乳酸菌の医療への応用を目指して研究を進めています。
参考文献
1. 厚生労働省: 平成28年国民健康・栄養調査報告, (2016).
2. Global BMI Mortality Collaboration: Lancet. (2016) 388, 776–786.
3. Zhao X, et al., PLoS One. (2012) 7, e30696.
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5. 真鍋ら, 日老医誌. 2017;54:105–113.
6. 小川佳宏, ヘルシスト. (2018) 249: 2–7.
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8. Noda M, et al., Molecules. (2019) 24, 2970.
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13. Noda M, et al., Microorganisms. (2021) 9, 1390.
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